Algoritam liječenja kroničnog hepatitisa C u dijaliziranih bolesnika

Zagreb, lipanj 2003.

Projekt Hrvatskog društva za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju

Praćenje virološkog odgovora u bolesnika na dijalizi oboljelih od kroničnog hepatitisa C liječenih pegiliranim interferonom alfa-2a

Autori i voditelji projekta:
Prof. dr. sc. Petar Kes
Prof. dr. sc. Dragan Ljutić

Regionalni koordinatori projekta:
Dr. Jasna Slaviček
Dr. Dubravka Oršanić
Dr. Marko Jakić
Dr. Sanjin Rački
Dr. Branko John

Ciljevi Projekta:

  1. Izraditi algoritam liječenja bolesnika oboljelih od hepatitis C na dijalizi
  2. Osigurati našim bolesnicima, prema svjetskim standardima, najbolju terapiju kroničnog hepatitisa C
  3. Sustavno i kontrolirano voditi liječenje i pratiti nuspojave
  4. "Iskorijeniti" hepatitis C infekciju u centrima za dijalizu

Kriteriji za odabir bolesnika

  • Oba spola, dob 18-65 god., prvenstveno kandidati za transplantaciju bubrega
  • O osobama mlađim od 18 godina posebno će se odlučivati
  • Serološki dokazan kronični hepatitis C (anti-HCV antibody test)
  • Serumski HCV-RNA detektabilan (>600 IU/mL) pomoću Roche AMPLICOR HVC MONITOR test
  • Povišena aktivnost ALT
  • Nalaz biopsije jetre (brisati *nije obavezan*)
  • Kompenzirana bolest jetre
  • žene u reproduktivnoj dobi - negativan test na trudnoću (kontracepcija tijekom liječenja!!)

Kriteriji za neuključivanje

  • Anamneza o postojanju neke druge kr. bolesti jetre
  • Broj neutrofila neutrofila < 1,5x109/mm3, Hgb < 100 g/L, broj trombocita < 90x1012 /mm3 na screeningu
  • Anamneza duševne bolesti, imunoloških poremećaja, bolesti srca, štitnjače
  • Transplantirani organ
  • Trudnice i dojilje
  • Ovisnosti (alkohol, droga)

Liječenje Peg-interferonom alfa-2a

  • Lijek pegilirani interferon alfa 2a (lista HZZO-a) uz odobrenje Bolničkog povjerenstva za lijekove i komisije HZZO-a
  • Doza 135 µg 1 x tjedno
  • Način primjene: s.c. injekcija (u bedro ili trbušnu stijenku)
  • Trajanje liječenja: 48 tjedana u monoterapiji za sve genotipove

Parametri ocjene liječenja:

Učinkovitost:

  • Trajni virološki odgovor (SVR) < 50 IU/mL 24. tj nakon završetka terapije
  • Nedetektabilni HCV-RNA u 12, 24 i 48 tj terapije

Podnošljivost:

  • Učestalost i profil nuspojava
  • ALT vrijednosti
  • Ostale lab. vrijednosti
  • % prekida liječenja zbog nuspojava

Laboratorijski parametri praćenja učinkovitosti:

  • HCV-RNA kvantitativni AMPLICOR HCV MONITOR test
  • Screening period: HCV-RNA + genotipizacija HCV
  • Baseline
  • Tijekom th (tj. 12, 24, 48)
  • Follow-up (tj. 24)

Praćenje podnošljivosti

  • Vitalni znaci (RR, puls)
  • Hematologija /diferencijalna KS
  • ALT
  • Usporedna primjena drugih lijekova
  • Nuspojave

SINOPSIS

NASLOV

Otvoreno , multicentrično praćenje učinkovitosti i podnošljivosti monoterapije Peginterferona alfa-2a (40KD) u bolesnika sa kroničnim hepatitisom C i kroničnim zatajenjem bubrega liječenih dijalizom

FAZA PROJEKTA

IV

INDIKACIJA

Bolesnici sa kroničnim zatajenjem bubrega na dijalizi s kroničnom hepatitis C (CHC) infekcijom

CILJEVI

Primarni

  • Praćenje virološkog odgovora u bolesnika sa kroničnim zatajenjem bubrega i kroničnom hepatitis C (CHC) infekcijom liječenih PEG-IFN alfa 2a jednom tjedno kroz 48 tjedana (trajni virološki odgovor, sustained virological response SVR

Sekundarni

  • Podnošljivost 135 m g peginterferona alfa-2a (PEG-IFNalfa 2a) primjenjenog jednom tjedno u bolesnika sa kroničnim zatajenjem bubrega na dijalizi

DIZAJN

Multicentrično, otvoreno praćenje subkutane primjene PEG-IFN alfa 2a jednom tjedno kroz 48 tjedana. Nakon toga bolesnike će se pratiti kroz još 24 tjedna nakon završetka terapije.

Bolesnici će biti svrstani u grupe ovisno o genotipu virusa hepatitisa C (genotip 1/genotip non-1) te o prethodnom primanju interferonske terapije

PREKID PRAĆENJA

Bolesnici koji nakon 24 tjedana terapije ne postignu negativizaciju HCV-RNA (Roche AMPLICOR ä HCV Test v2.0 (< 50 IU/mL)) odnosno smanjenje HCV-RNA za najmanje 2 log, vrlo vjerovatno (97%) neće postići virološki odgovor na terapiju. Iz tog se razloga u takvih bolesnika preporuča prekinuti terapiju. Bolesnici kojima je iz navedenog razloga prekinuta terapija, u analizi podataka smatrati će se "non-respondererima".

BROJ BOLESNIKA

Ovisno o strogim kriterijima uključivanja

CILJNA POPULACIJA

Bolesnici sa kroničnim zatajenjem bubrega na dijalizi između 18 i 65 godina, sa serološki dokazanim kroničnim hepatitisom C. Prije primjene prve doze lijeka, bolesnici moraju biti na dijalizi najmanje 2 mjeseca. HCV-RNA mora biti detektabilna pomoću Roche AMPLICOR HCV MONITOR ä v2.0 testa (> 600 IU/mL). Alanin transferaze moraju biti povišene. Biopsija jetre je potrebna.

KRITERIJI ODABIRA

Kriteriji za uključivanje :

  • Bolesnici oba spola, dobi 3 18 i L 65 godina
  • Serološki dokazan kronični hepatitis C (anti-HCV antibody test)
  • Serumski HCV-RNA detektabilan (> 600 IU/mL) pomoću Roche AMPLICOR HCV MONITOR TM v2.0 Testa u screening periodu (uzorke slati u Zavod za transfuziju, Petrova 3)
  • Povišena aktivnost ALT-a (barem 2 puta tijekom posljednjih 6 mjeseci)
  • Nalaz biopsije jetre (unutar 24 mjeseci) koji odgovara kroničnoj bolesti uzrokovanoj kroničnom hepatitis C infekcijom
  • Kompenzirana bolest jetre (Child-Pugh Grade A klasifikacija) (Appendix 1)
  • Bolesnici sa cirozom, odnosno početnom cirozom moraju imati
  • Bolesnici sa kroničnim zatajenjem bubrega na hemodijalizi najmanje 2 mjeseca prije prve doze lijeka.
  • žene u reproduktivnoj dobi, negativan test na trudnoću (beta HCG, 24 sata prije prve doze lijeka)
  • žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti pouzdanu metodu kontracepcije za vrijeme trajanja praćenja.

Posebne skupine bolesnika

( indikacija za liječenje se postavlja za svakog bolesnika posebno)

  • Bolesnici mlađi od 18 godina
  • Bolesnici sa cirozom odnosno početnom cirozom jetre(moraju imati abdominalni UZ, CT ili MRI bez znakova hepatocelularnog karcinoma, te serumski AFP < 100 ng/mL unutar 2 mjeseca prije randomizacije)

Kriteriji za neuključivanje :

  • Terapija bilo kojim anti-virusnim, anti-neoplastičkim ili imunomodulatornim lijekovima (uključujući suprafiziološke doze steroida i radijaciju) L 6 mjeseci prije prve doze PEG-IFN alfa 2a.
  • Prethodna terapija INF-alfa L 6 tjedana
  • Pozitivni test na screeningu na anti-HAV IgM Ab, HBsAg, anti-HBc IgM Ab, anti-HIV Ab
  • Anamneza ili bilo kakav simptom ili znak ostalih kroničnim bolesti jetre osim HCV-a (npr. hemokromatoza, autoimuni hepatitis, metabolička bolest jetre, alkoholna bolest jetre, toksično oštećenje jetre i sl.)
  • Stanja koja se povezuju sa dekompenziranom cirozom jetre, npr. krvarenja iz varikoziteta jednjaka, žutica, ascites, Child-Pugh Grade B ili C
  • Broj neutrofila < 1,5 x 10 9 /mm 3 , Hgb < 100 g/L, broj trombocita < 90 x 10 12 /mm 3 na screeningu
  • Anamneza duševne bolesti, posebno depresije. Duševna bolest je definirana potrebom za terapijom antidepresivima u terapijskim dozama kroz najmanje 3 mjeseca u bilo kojem periodu ili slijedećim: pokušaj samoubojstva, hospitalizacija zbog psihičke bolesti.
  • Konvulzivni poremećaji u anamnezi ili trenutno uzimanje antikonvulzivnih lijekova.
  • Imunološki poremećaji, odnosno autoimune bolesti u anamnezi (npr. upalna bolest crijeva, idiopatska trombocitopenična purpura, lupus ertiemetosus, autoimuna hemolitička anemija, sklerodermija, teški oblik psorijaze, reumatoidni artritis itd.)
  • Loše regulirani dijabetes (> 7%)
  • Anamneza kronične opstruktivne bolesti pluća (KOPB)
  • Teška bolest srca (npr. NYHA Functional Class III ili IV, infarkt miokarda unazad 6 mjeseci, ventrikularna tahiaritmija, nestabilna angina pectoris, druge značajne krvožilne bolesti poput CVI-a)
  • Manifestne bolesti štitnjače
  • Teški stupanj retinopatija (npr. CMV retinitis, degeneracija makule)
  • Transplantirani organ (nefunkcionalni organ treba eksplantairati)
  • Bilo koja druga bolest, odnosno stanje koje bi prema procjeni liječnika predstavljalo kontraindikaciju za uključivanje bolesnika u praćenje.
  • Ovisnici (alkohol, droga)
  • Trudnice i dojilje

TRAJANJE

Screening period: do 6 tjedana

Period uključivanja: 24 tjedna

Trajanje terapije: 48 tjedana

Follow up (nakon prekida terapije): 24 tjedna

POČETAK

Po prihvaćanju algoritma od strane HDNDT

LIJEK

DOZA/ PRIMJENA

PEG-IFN alfa 2a 135 m g, subkutana injekcija u bedro ili trbušnu stijenku jednom tjedno, nakon prve dijalize u tjednu, kroz 48 tjedana

 

PARAMETRI OCJENE:

- UČINKOVITOSTI

Primarni parametar:

  • Trajni virološki odgovor (SVR) definiran kao udio bolesnika sa nedetektabilnom HCV-RNA mjereno Roche AMPLICOR ä HCV v2.0 Testom (< 50 IU/mL) 24 tjedna nakon završetka 48 tjedana terapije

Sekundarni parametri:

Udio bolesnika sa nedetektabilnom HCV-RNA u 12, 24 and 48 tjednu terapije mjereno Roche AMPLICOR HCV v2.0 Testom (< 50 IU/mL)

  • Udio bolesnika sa samnjenjem HCV-RNA za najmanje 2 log 10 (Roche AMPLICOR ä HCV v2.0 Test) u 12-om tjednu odnosno 24 tjednu terapije

- PODNOŠLJIVOST

  • Učestalost i vrsta nuspojava. - Prijava ozbiljnih nuspojava regionalnim koordinatorima
  • ALT vrijednosti - porast 1,5 puta iznad vrijednosti prije početka liječenja
  • Ostale laboratorijske vrijednosti
  • Broj bolesnika sa prilagodbom doze, odnosom prekidom terapije zbog slabe podnošljivosti

 

Otvoreno, multicentrično praćenje učinkovitosti i podnošljivosti monoterapijePeg-interferona alfa-2a (40KD) u bolesnika sa kroničnim hepatitisom C i kroničnim zatajenjem bubrega liječenih dijalizom

Postupak

Scree-
ning (tjedni)

Terapija ( 48 tjedana)

Bez terapije
Follow-up
(24 tjedna)

PEG - IFN alfa 2a 135 m g s.c. jednom tjedno

Posjeta broj

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

Tjedan

-6 do -1

B

1

2

4

6

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

4

12

24

Anamneza

x

Biopsija jetre (unutar 18 mjeseci)

x

Oftalmološki pregled. (selektirani bolesnici)

x

RTG prsišta (selektirani bolesnici)

x

EKG (selektirani bolesnici)

x

Vitalni znaci (RR, puls)

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

Test na trudnoću

x a

Genotipizacija HCV

x

HCV-RNA qual (AMPLICOR HCV)

b

b

b

b

HCV-RNA quant (AMPLICOR HCV MONITOR Test)

x

x

x

x

x

x

Anti-HAV IgM Ab, HbsAg, anti-HBc IgM Ab, anti-HCV Ab, anti-HIV Ab

x

Hematologija / diferencijalna BKS

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

ALT

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

Funkcijski testovi štitnjače

x

ukoliko bolesnik ima simptome

x

ukoliko bolesnik ima simptome

x

x

Imunologija*

x

x

x

x

x

Primjena peg-interferona alfa 2a

Registracija tjednih injekcija peg-interferona alfa 2a

Concomitant medication

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

Adverse events

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

x

 

_________________________________________________________________________________________

b : samo ako je kvantitativni HCV-RNA test negativan
B: baseline;
a : za žene reproduktivne dobi unutar 24 sata prije početka terapije, odnosno u slučaju izostanaka menstruacije;
* CRP, ANCA, CLM, antinuklearna, anti-mitohondrijska antitijela